Preacher разказва за тексаския проповедник Джеси Къстър, който (след като се свързва със странна душевна сила, избягала от Рая и наречена Genesis) придобива способността да принуждава хората да правят всичко, което им каже. Заедно с добре въоръжената му бивша приятелка Тюлип и непрестанно пиещия ирландски вампир Касиди, Джеси потегля на праведно и изпълнено с насилие пътешествие из страната в опит (буквално) да открие Бог.