Preacher разказва за тексаския проповедник Джеси Къстър, който (след като се свързва със странна душевна сила, избягала от Рая и наречена Genesis) придобива способността да принуждава хората да правят всичко, което им каже. Заедно с добре въоръжената му бивша приятелка Тюлип и непрестанно пиещия ирландски вампир Касиди, Джеси потегля на праведно и изпълнено с насилие пътешествие из страната в опит (буквално) да открие Бог.

Джеси Къстър е свещеник в малкото градче Анвил в щата Тексас. Един ден се случва произшествие, което избива цялото паство, а Къстър бива обладан от свръхестествено създание на име Генезис. Генезис е продукт от неестественото съвкупяване между ангел и демон. Дете, нямащо собствена воля, но тъй като в него има както чисто добро, така и чисто зло, то има достатъчно сила да се изправи срещу самия Бог. С други думи, Джеси Къстър, свързан с Генезис, може би е станал най-могъщото създание във вселената.